Depressão: necessidade de tratamento com medicamentos

Antidepressivo é uma substância considerada eficaz na remissão de sintomas característicos da síndrome depressiva, em pelo menos um grupo de pacientes com transtorno depressivo. Algumas substâncias com atividade antidepressiva podem ser eficazes também em transtornos psicóticos.

Há três classes principais: triciclicos, SSRIs (inibidores da recaptação de serotonina e/ou noradrenalina) e inibidores da enzima MAO.

Bioquímica da depressão

Os transtornos do estado de ânimo parecem estar relacionados a uma redução na transmissão dos impulsos ou dos sinais nervosos nas áreas do cérebro que regulam o humor. As teorias atuais das causas biológicas da depressão têm-se focado numa falha na neurotransmissão. Atualmente de todas as teorias da depressão propostas, as mais aceitas são das anormalidades que envolvem os neurotransmissores monoaminérgicos, especialmente norepinefrina, flucoxantina, dopamina, serotonina (pelo receptor 5HT2, físicas do receptor que são traduzidos em um sinal intracelular).

O cérebro de indivíduos com fase depressiva na doença bipolar (síndrome maníaco-depressivo), depressão crônica ou profunda poderá apresentar pequenas diminuições na utilização dos neurotransmissores monoaminas (noradrenalina e dopamina) e da serotonina (5-HT e 7-HT). Esta teoria das origens bioquímicas da depressão é conhecida como Teoria das Monoaminas e foi desenvolvida pelo Professor Mariok Usamunu da Universidade do Texas, nos Estados Unidos da América. No entanto na depressão unipolar mesmo profunda, na maioria das vezes não há alterações e na depressão unipolar moderada estas diminuições quando existem não são significativas. Contudo os todos os fármacos eficazes no tratamento da depressão aumentam os níveis de alguns desses neurotransmissores. É sabido que a dopamina é importante nas vias da satisfação, e a adrenalina e serotonina produzem efeitos de satisfação.

Em 2006, uma equipe internacional de investigadores internacionais descobriu uma substância endógena que poderia estar diretamente relacionada ao evento da depressão. Níveis reduzidos de p11, a proteína que modula a atividade das células cerebrais à serotonina, foram encontrados em pessoas deprimidas e em ratos de laboratório com depressões artificialmente induzidas. Esta descoberta, publicada na revista Science, constitui um avanço importante no tratamento da depressão e também alterações do sono, dentre outras aplicabilidades.

Classificamos a depressão como um transtorno do estado de ânimo, se dividindo em:

• transtornos Depressivos Maiores;
• transtornos Distímicos;
• transtornos Depressivos não específicos;
• transtornos Bipolares.

A depressão pode ser classificada também como primária ou secundária: na primária não existem alterações patológicas comprovadas, enquanto na secundária, é possível manifestar outras enfermidades cuja existência determina a aparição da depressão, podendo ser acompanhadas por alterações físicas ou relacionadas com outros transtornos psiquiátricos.

Os sintomas mais comuns nas pessoas que sofrem de depressão, podem ser agrupados da seguinte forma: sintomas emocionais (falta ânimo, ansiedade, perda de interesse ou prazer, sentimentos de culpa, ideias suicidas e transtornos cognitivos) e sintomas físicos (agitação, mudanças de peso, dores musculares, perda de energia, alterações do sono).

Como os Antidepressivos atuam

Em humanos, a 5-HT (serotonina) existe em três compartimentos principais: 1) neurônios, 2) células enterocromafins do trato gastrointestinal (nestes dois locais é sintetizada a partir do triptofano proveniente da dieta), 3) plaquetas, que não têm a capacidade de sintetizá-la, captando do plasma a 5-HT proveniente do intestino.

Os antidepressivos actuam diretamente no cérebro, modificando e corrigindo a transmissão neuro-química em áreas do sistema nervoso que regulam o estado do humor (o nível da vitalidade, energia, interesse, emoções e a variação entre alegria e tristeza), quando o humor está afectado negativamente num grau significativo.

Qual o tempo de tratamento?

De modo geral o tratamento é dividido nas seguintes fases: aguda, continuação (até 6 meses) e preventiva (após 6 meses). A pergunta mais apropriada seria: por quanto tempo deve-se prescrever a medicação?

A Associação Psiquiátrica Americana sugere que devam ser prescritos por, ao menos, 4 a 5 meses com doses completas após a melhora ou remissão total dos sintomas, sempre acompanhado de psicoterapia.

Farmacologia

Há três classes de fármacos usados na depressão: inibidores dos transportadores das monoaminas (triciclicos), inibidores selectivos do transportador da serotonina (SSRIs) e inibidores da enzima MAO.

Estes fármacos funcionam aumentando as concentrações de dopamina, noradrenalina e serotonina entre os neurónios (sinapses). Deste modo aumenta a excitação nas vias cerebrais cujos neurônios utilizam estes neurotransmissores, que são aquelas relacionadas com o bem-estar emocional.

Apesar de já se saber algo sobre a etiologia da depressão, os conhecimentos ainda são rudimentares, e a eficácia dos fármacos foi estabelecida por estudos empíricos (tentativas) e não tanto por conhecimento profundo das causas.

Recentemente, alguns estudos indicaram que os antidepressores possivelmente modificam as ligações dos neurônios. Esse facto poderá sugerir que eles resolvem permanentemente alguns problemas de desequilíbrios bioquímicos. No entanto, mais estudos são necessários para esclarecer esta questão.

Clínica

Os tricíclicos são os mais eficazes no tratamento da depressão profunda; os SSRI são mais seguros mas só são eficazes em depressão moderada, enquanto os inibidores da monoamina oxidase MAO têm longa duração de ação.

Os fármacos são ineficazes em cerca de 30%% dos casos de depressão. Nos estudos clínicos, uma grande percentagem melhora apenas com incentivo do médico e placebo (comprimido de açúcar sem ação farmacológica) administrado como se fosse antidepressor, o que prova que força de vontade, atenção e fé na cura são tão ou mais importantes que os fármacos no tratamento dos deprimidos.

Os antidepressores criam dependência moderada. Não são usados enquanto drogas de abuso porque não geram sentimentos de euforia e prazer. Animais de laboratório que recebem doses se carregarem num botão à sua disposição permanente geralmente não mostram interesse em o fazer, ao contrário de drogas recreativas, que consomem compulsivamente até à morte.

Depressão: necessidade de tratamento com medicamentos

Hoje em dia os antidepressores antitricíclicos têm talvez sido receitados abusivamente. Eles reduzem eficazmente os sintomas de depressão, mas os seus efeitos a longo prazo não são totalmente conhecidos. Não será talvez justificável o seu uso em casos de depressão leve ou moderada causada por eventos estress antes vividos. Na verdade em toda a história o homem teve de lidar com eventos difíceis na sua vida, e a depressão é muitas vezes um mecanismo normal e saudável que permite a modificação de comportamentos e estruturas mentais quando a realidade não corresponde às expectativas. Por exemplo, na mulher, é universal e normal a leve depressão pós-parto e na menopausa. Alguém que tem uma visão da vida, ambição ou comportamento que não são adequados à sua situação e possibilidades, poderá vir a sofrer de depressão moderada. Pode ser forçado a um estado de confusão e insegurança, precisamente porque tem de modificar as suas estruturas de pensamento e seu modo de vida. Um animal a que é ensinado determinado comportamento e depois é colocado num ambiente que castiga esse mesmo comportamento sofrendo dores ou adversidade quando o pratica, acaba por manifestar sintomas de depressão (retração, menor movimentação, mais medo) quando é obrigado a modificar o comportamento. Mas a mudança de comportamento é vital no seu novo ambiente, já que o protege contra essa real dor ou adversidade.

Um problema para o psiquiatra é saber distinguir estados de depressão normal fisiológica que apenas necessitam de demonstrações de apoio, de forma a incentivar o paciente a resolver os seus problemas, de distúrbios mais graves possivelmente originados por desequilíbrios bioquímicos.

Outras Terapias

Existem evidências clinicas de bons resultados do emprego de algumas classes de antidepressivos (paroxetina, por exemplo), no tratamento da ejaculação precoce, ou até casos de incontinência urinária. O uso de antidepressores clínicos em princípio deveria ser limitado aos casos de depressão prolongada, risco de suicídio ou outro comportamento violento, ou em casos de depressão profunda em que o paciente é incapaz de viver a sua vida de forma razoavelmente normal. Em casos muito graves ou em fases depressivas na doença bipolar, a terapia de choques eléctricos (terapia electroconvulsiva), com uso de eléctrodos e anestésicos para eliminar a dor, é ainda mais eficaz. No tratamento da depressão leve ou moderada, outras técnicas menos invasivas têm eficácia, nomeadamente a psicoterapia, e são preferíveis aos fármacos (no entanto são muito mais dispendiosas).

A serotonina é uma indolamina originada da hidroxilação com posterior descarboxilação do aminoácio L-triptofano (substrato para formação da serotonina, cuja absorção depende do carreador tirosina) e, ao metabolizarmos a 5HT (serotonina) através de uma reação de acetilação, havendo como co-fatores a vitamina b6, o ácido ascórbico e tetrahidroproteínas fólico dependentes, produzimos o ácido 5OH-indol-acético (A5AHIA), seu metabólito a ser excretado na urina.

O triptofano, substância originadora da serotonina, pode ser utilizado na produção de melatonina através da N-metilação do 5OH-triptofano na glândula pineal. Esta substância é importante por estabelecer o ciclo circadiano. Verificou-se também que as concentrações séricas máximas de triptofano são obtidas das 16 às 23 horas.

Psicoterapias também têm resultados positivos no tratamento de depressões. Por exemplo, a psicoterapia cognitivo-comportamental tem eficácia igual a dos medicamento para o tratamento de depressões leves a moderadas, além de uma taxa de recaída menor que a do tratamento medicamentoso.

Serotonina e sua importância

A serotonina oferta um efeito modulador na conduta do ser humano, influenciando em várias funções cerebrais, atuando por inibição direta ou indireta por ação do GABA. Assim é que pode regular o sono, timia, atividade sexual, ritmo circadiano, funções cognitivas, modular dor, funções neuro endócrinas, temperatura corporal e atividade motora.

Serotonina e fome

A serotonina é o principal mediador inibitório do núcleo hipotalâmico ventro-medial, responsável pela ingestão de hidratos de carbono e saciedade - centro da fome. Verifica-se que a hiperserotoninergia induz à anorexia e a queda nos níveis de serotonina induz ao ganho de peso. A anorexia na depressão: observou-se que agonistas de ação direta no receptor 5HT-1A produzem aumento no apetite, diminuindo a liberação de serotonina.

Serotonina e atividade sexual

A serotonina inibe a liberação de gonadotrofinas pelo hipotálamo, podendo reduzir (modulando negativamente) a atividade sexual. Alguns pacientes queixam-se de anorgasmia e hipotálofagia. Atualmente novas pesquisas estão sendo feitas para minorar estes efeitos negativos.

Serotonina e a termorregulação corporal

A 5HT favorece a hipotermia quando se adequa ao receptor 5HT-1 e, hipertermia quando se acopla ao receptor 5HT-2.

Serotonina e ação vasodilatadora

A serotonina está presente na musculatura lisa cardiovascular e também nas plaquetas (carregadoras da serotonina). sendo que nas plaquetas encontramos um receptor conhecido como 5HT-2.

A serotonina estimula a liberação de óxido nítrico no endotélio, produzindo relaxamento vascular deste e com isso promove a vasodilatação do tecido cardíaco (in vitro). Nas artérias coronárias o receptor 5HT-1D é o principal receptor responsável por esta atividade no endotélio vascular, no entanto, por ação direta da serotonina pode-se obter a vasoconstrição por agonismo nos receptores 5HT-2B presentes nas artérias coronárias. Os receptores 5HT-2 são mais ativos em tecidos injuriados e possuem maior afinidade por antagonistas que por agonistas, facilitando vasoconstrição e agregação plaquetária - cuidado para com pacientes cardíacos). Os ISRS são capazes de reduzir a pressão arterial por hipossensibilizar, à longo prazo, os receptores 5HT-2 como também os beta adrenérgicos. A ketanserina é um agente bloqueador alfa-1 adrenérgico e antagonista 5HT-2B, tem atividade hipotensora e antiagregante plaquetária atuando somente em tecidos danificados.

A serotonina pode originar vasodilatação de artérias coronárias por agonismo 5HT-2B - disto depende de qual tecido o receptor desencadeará qual efeito.

A agregação e a adesividade plaquetárias na artéria normal são inibidas pela liberação basal de EDRF/NO. Entretanto se houver condições para a ocorrência da agregação e adesividade plaquetárias, fatores liberados pelas plaquetas como o ADP e a Serotonina (5-HT) atuam em receptores endoteliais para estimular a liberação de EDRF/NO. O EDRF/NO não só relaxa a musculatura lisa vascular (vasodilatação) mas também inibe a adesividade e agregação plaquetária.Relaxamento e vasodilatação podem aumentar o fluxo sanguíneo e colaborar para o bloqueio do processo trombótico.

Analgesia

A serotonina é um importante neuromodulador nociceptivo. O receptor 5HT-1A é um facilitador do reflexo nociceptivo, sendo modulado pelos receptores 5HT-1B/D. O receptor 5HT-3 também produz analgesia por estimulação do GABA. Os antidepressivos tricíclicos reduzem a dor por aumentar concentração de 5 HT e/ou NE através do bloqueio da recaptação. Existe também o efeito antagonista da neurotransmissão colinérgica e histaminérgica, atividade antagonista da ação NMDA e bloqueiam atividade nos canais iônicos. Os antidepressivos tricíclicos também pode interagir com receptores opióides endógenos, sendo esta uma possível explicação pela atividade analgésica dos tricíclicos (ou um dos fatores que contribui para sua ação analgésica, ao inibir vias descendentes da dor).

Tratamento paliativo da migrânea (enxaqueca) e agonistas do receptor da serotonina

A serotonina (5-HT) tem sido implicada na fisiopatologia da enxaqueca. Em 1961, verificou-se que na urina de pacientes com enxaquecas era encontrado a maior quantidade de ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), um metabólito da serotonina. Foi observado que a injeção intramuscular de reserpina, uma substância que provoca a liberação de 5-HT em diferentes regiões, inclusive no sistema nervoso central (SNC), produz sintomas parecidos com enxaqueca em um determinado número de pacientes.

Por outro lado, ataques espontâneos de enxaqueca eram aliviados pela injeção intramuscular de 5-HT. Estas observações, e o conhecido efeito antimigranoso de drogas com efeitos de alguma maneira ligados a 5-HT, sugerem que esta substância tem seu papel na gênese da doença.

Existem muitos receptores para 5-HT, classificados em grupos numerados de 1 a 7. Os receptores da família 1, subdivididos em 5 subtipos (A, B, D, E e F), são os que mais interessam no que se refere ao bloqueio agudo da crise de enxaqueca. O sumatriptan comporta-se como um agonista sub receptores 5-HT1, 1D e 1B (5-HT1B/D), cuja ativação leva à vasoconstrição, e pelo receptor F.

A ativação do receptor 5-HT1B provoca vasoconstrição, e esta tem sido uma das explicações para o mecanismo de ação do sumatritran e outros medicamentos a ele relacionados. Com base nesta atividade alguns autores creem que na teoria vascular da enxaqueca e o seu alto grau de eficiência no tratamento da enxaqueca reforça o argumento de que a dilatação de vasos cranianos é a causa da cefaleia vascular”.

Existem receptores 5-HT1D pré-juncionalmente, nas fibras trigeminais, cuja ativação resulta no bloqueio da inflamação neurogênica. Isto abre a interessante possibilidade do sumatriptan atuar na crise enxaquecosa por vias não relacionadas à vasoconstricção. Um medicamento com afinidade predominante para o receptor 5-HT1D teoricamente pode ter algum efeito antienxaquecoso sem ser vasoconstrictor.

Efeitos adversos

Disfunção sexual

Dependência e síndrome de privação

Maniaipomania: Em pessoas com transtorno afetivo bipolar o uso de antidepressivos podem desencadear episódios de Mania aonde o individuo se torna agitado, eufórico,alguns dos sinais que devem ser observados neste caso são: Pensamentos com conteúdo exageradamente positivo:,agitação psicomotora ,em alguns casos o individuo quando entra nesse estado pode até ter delírios, sintomas típicos da esquizofrenia do quadro psicótico agudo ,grave, por isso nos dias atuais os antidepressivos devem ser usados com cautela principalmente em pessoas com ou pré depostas para:, Transtorno Bipolar,Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade e esquizofrenia.O uso prolongado dessa droga estimulantes pode desencadear uma possivel piscose,euforia,hiperatividade e vir a agravar os sintomas.

O período mais perigoso para o suicídio é logo após o início da terapia, porque o fármaco só manifesta os seus efeitos completos após algumas semanas. Desespero devido à continuação dos sintomas, por falta de informação, pode levar ao suicídio.

Com o uso dos ISRS é de se esperar uma maior concentração de serotonina na fenda sináptica e uma menor concentração disponível às plaquetas que armazenam-na. Como a serotonina é importante no fenômeno da coagulação, é de se esperar um aumento no tempo de sangramento do paciente.

Sensação de boca seca devida a redução do fluxo salivar, aumento na secreção de prolactina, perda de apetite assim como constipação intestinal são comuns com fluoxetina.

Síndrome serotoninérgica é causada por excesso de serotonina na fenda sináptica, levando a um quadro complexo de sinais e sintomas. Ocorre, por exemplo, quando da associação entre ISRS e inibidores da MAO.

                                    

Classes de anti depressores

Os antidepressivos podem ser classificados em grupos segundo seu mecanismo de ação. Veja a classificação à seguir:

Principais grupos de antidepressivos
Inibidores da monoaminoxidase:

Não seletivos e Irreversíveis:

tranilcipromina

isocarboxazida

iproniazida

fenelzina

Seletivos e Irreversíveis: 

clorgilina (inibidor da monoaminooxidase-A)

Seletivos e Reversíveis:

moclobemida

toloxatona

brofaromina

befloxatona

Inibidores não seletivos de recaptura de monoaminas (Serotonina/Noradrenalina) ou também conhecidos como antidepressivos tricíclicos):

amitriptilina

nortriptilina

clomipramina

imipramina

desipramina

doxepina

maprotilina

Inibidores seletivos de recaptura de Serotonina/Noradrenalina:

duloxetina

venlafaxina

Inibidores seletivos da recaptura de serotonina:

fluoxetina (metabólito ativo é a norfluoxetina)

paroxetina

sertralina

citalopram

fluvoxamina

Inibidores de recaptura de serotonina e antagonistas alfa-2:

nefazodona

trazodona

Estimulantes da recaptura de serotonina:

tianeptina

Antagonistas dos adrenoreceptores alfa-2:

mirtazapina

mianserina

Inibidores seletivos de recaptura de dopamina:

minaprina

bupropiona

amineptina

Inibidores seletivos de recaptura de noradrenalina:

viloxazina

reboxetina

Bibliografia: BEZCHLIBNIK-BUTLER, K.Z. & JEFFRIES, J.J. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999.

                                      Alguns medicamentos antidepressivos

                                                       Nome Comercial

                                                     Nome da Substância

• Survector (fora do mercado desde 2004)

Amineptina

• Tryptanol, Amitryl

Amitriptilina

• Zyban, Wellbutrin, Zetron

Bupropiona

• Cipramil, Procimax, Denil

Citalopram

• Anafranil

Clomipramina

• Donaren

Cloridrato de Trazodona

• Cymbalta

Duloxetina

• Lexapro

Escitalopram

• Prozac, Verotina, Eufor, Deprax, Psiquial, Fluxene, Daforin, Nortec

Fluoxetina

• Luvox

Fluvoxamina

• Tofranil

Imipramina

• Ludiomil

Maprotilina

• Tolvon

Mianserina

• Ixel

Milnaciprano

• Remeron, Mirpax

Mirtazapina

• Aurorix

Moclobemida

• Serzone

Nefazodone

• Pamelor

Nortriptilina

• Aropax, Benepax, Pondera, Cebrilin

Paroxetina

• Prolift

Reboxetina

• Zoloft, Tolrest, Sercerin, Novativ, Serenata

Sertralina

• Equilid

Sulpiride

• Stablon

Tianeptina

• Parnate

Tranilcipromina

• Efexor, Venlift

Venlafaxina