Tumores e as células NK

Em contraste com o crescimento policlonal regulado e não maligno, uma determinada célula pode sofrer um evento transformador e adquirir o potencial de produzir c´lulas filhas capazes de proliferar independente de sinais externos de crescimento. É esse crescimento monoclonal e desregulado que caracteriza as células malignas, que são capazes de invadirem tecidos normais e desorganiza-los. A imunologia tumoral é o estudo das propriedades antigênicas dessas células transformadas (pois um grande problema para o hospedeiro consiste na semelhança dessas células com as células sadias), da resposta imunológica do hospedeiro contra essas células, das conseqüências do crescimento das células malignas para o hospedeiro e dos meios pelos quais o sistema imune deve ser modulado para erradicar as células tumorais.

Causas dos tumores

A transformação de células normais em células malignas pode ocorrer de modo espontâneo ou ser induzida por agentes carcinógenos (químicos, físicos ou virais). A natureza dessa transformação ajuda a determinar se o sistema imune do hospedeiro dera capaz ou não de conter o tumor.

• Mutações espontâneas;

- Mutações randômicas (casuais),

- Rearranjos gênicos

• Mutações induzidas;

- Por agentes químicos (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas, ...),

- Por agentes físicos (raios-x, radiações ionizantes, rios ultravioletas, ...),

- Por agentes virais (EBV, HTLV, HPV, ...), esses agentes são de grande interesse à imunologia devido a possibilidade induzirem a expressão de antígenos virais (como proteínas de membrana), pelas células transformadas, reconhecíveis pelo sistema imune do hospedeiro.

Características

A imunologia tumoral se baseia no fato de que as células tumorais expressam antígenos que as distinguem das células normais. Esses antígenos podem ser divididos em 2 grupos:

• Antígenos tumorais exclusivos; só estão presentes ns células tumorais, mas não nas células normais do hospedeiro. Abordagens moleculares são mais gratificantes para identificar esses antígenos do que ouso de anticorpos monoclonais

• Antígenos associados a tumores; podem ocorrer em algumas células normais, porém a expressão quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as células tumorais. Os anticorpos monoclonais são ideais para a identificação desses antígenos.

- Existem 2 tipos de antígenos de transplante associados a tumor (TATA) que são reconhecidos pela imunidade mediada por células:

1. Antígenos T; esses antígenos são compartilhados por muitos tumores

2. Antígenos específicos de tumor (TSTA); esses antígenos específicos para cada tumor.

3. Antígenos oncofetais; são antígenos de diferenciação presentes durante o desenvolvimento fetal, mas que normalmente não são expressos na vida adulta. Esses antígenos (AFP e CEA), no entanto,são expressos por células tumorais.

Mecanismos

4.1. Mecanismos Imunológicos que atuam contra células tumorais;

Praticamente todos os componentes do sistema imunológico podem contribuir para a defesa contra as células tumorais

• Células T; são, sem dúvida, o principal mecanismo de defesa para o organismo contra essas células. Atuam tanto diretamente sobre elas (células CD8+) como ativando outros componentes do sistema imune ( as células CD4* que atuam através de linfocinas). Entretanto dependem de células apresentadoras de antígenos (APC), pois na maioria das vezes as células tumorais expressam apenas MHC classe I e não a classe II.

• Células B; secretam anticorpos (o principal é a IgG) e funcionam como APC.Os anticorpos podem agir tanto fixando complemento quanto promovendo a ADCC (citotoxidade mediada por anticorpo)

• Células NK**; representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das células transformadas. Também representam um auxílio quando recrutadas pelas células T. Sua ação é mediada pela liberação de fatores citotóxicos ou de granzinas e perforinas.

• Macrófagos; são importantes na iniciação da resposta imune por desempenharem o papel de APC. Além disso podem atuar diretamente como células efetoras mediando a lise do tumor. As principais citocinas envolvidas na ativação dos macrófagos (MAF) SÃO O INF-γ, a IL-4, o TNF e o GM-CSF (fator de estimulação de crescimento granulócito-macrófago).

* IL-2, IFN-γ e TNF são as principais citocinas envolvidas.

** As células transformadas comumente apresentam uma quantidade diminuída de MHC-I e é esse o sinal para as NK.

Mecanismos de escape das células tumorais

• Imunosseleção; mutações randômicas (ao acaso), devido a instabilidade genética, produzem células tumorais que ao são reconhecidas como estranhas pelo sistema imune do hospedeiro e essas células, consequentemente são selecionadas (pelo próprio sistema imune),

• Fatores solúveis; as células tumorais secretam substâncias que suprimem diretamente a reatividade imunológica.

• Células T supressoras,

• Tolerância; como as células tumorais, na maioria das vezes, não são apresentadoras de antígenos, elas não fornecem um sinal co-estimulador para as células T (interação B7-CD28 ou CD40-CD40L), o que leva a apoptose ou a um estado de anergia das células T.

• Perda de antígenos do MHC (modulação); mais de 50% dos tumores podem perder um tumorais alelos de classe I do MHC, o que leva a uma incapacidade de apresentação de antígenos peptídeos tumorais.

Mecanismos de escape das células tumorais.

Imunoterapia

A imunoterapia age através do crescimento de células T selecionado antígeno-específicas, da amplificação da resposta imunológica através de citocinas ou da formação de conjugados anticorpo-toxina dirigidos contra o tumor.

• Imunização com células tumorais ou antígenos purificados; um destes métodos consiste na injeção d DNA eu codifica antígenos MHC estranhos no tumor para que esses aloantígenos induzam uma resposta imunológica.

• Imunoterapia adotiva; consiste na transferência de células T (Th ou Tc) singênicas tumor específicas. Esse tratamento exige tempo para que as células sejam erradicadas e as células T transferidas devem ser capazes de resistir ao sistema imune hospedeiro. A infusão de IL-2 após a transferência aumenta a eficácia dessas células T. Na presença de crescentes doses de IL-2 são formadas células LAK que são c´lulas que não são antígeno-específicas para o tumor, mas que exibem uma preferência acentuada pr essas células.

• Administração de anticorpos monoclonais; a ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpo) é o principal mecanismo efetor após a infusão de anticorpos; outra abordagem promissora é a associação anticorpo-agente citotóxico.

Gráfico, ilustrando imunoterapia adotiva em camundongos.

Fontes
• www.roitt.com
• http://www.med.sc.edu:85/mayer/IgStruct2000.htm
• MEDICAL IMMUNOLOGY, 9a Edição Daniel P. Stites, Abba I, Terr, Tristram G. Parslow